全球不孕不育率持續上升，如今已接近15%-20%🥔，成為僅次於癌症、心腦血管疾病的人類第三大健康問題。
從細胞生物學與遺傳學角度出發🧑🏻✈️，EON体育4平台生物醫學研究院王磊、桑慶、武田宇團隊研究成果揭示了人類卵母細胞紡錘體雙極化機製，為生殖障礙疾病的研究與治療提供了重要的解釋視角與理論支持♓️。成果以“Mechanisms of minor pole-mediated spindle bipolarization in human oocytes”為題發表在最新一期的《科學》雜誌（Science）。
破解人卵母細胞成熟障礙之謎🌬，初步發現人卵紡錘體具有獨特性
據估計，全球有6000-8000萬對夫婦面臨不孕之苦，有數百萬人進行試管嬰兒治療，但臨床中時常遇到卵子、授精及胚胎發育異常的情況，然而人們對這些異常背後的原因及機製所知甚少👨👨👧👦🎤。
面對這一現狀，EON体育4平台生物醫學研究院教授王磊十多年前提出研究假設：遺傳因素可能是導致人卵成熟與發育異常的重要原因之一。
通過深入攻關⚪️，2016年，王磊/桑慶團隊發現人類卵子成熟障礙的第一個致病基因——靈長類特異β-微管蛋白TUBB8🥺，從而明確了此疾病為人類新遺傳病🌮。該基因可解釋約30%卵母細胞成熟障礙患者👨🏿✈️🫄🏻，如今已廣泛應用於臨床檢測。繼TUBB8之後🫳，團隊又陸續發現24個人類卵子成熟障礙的致病基因並明確了機製🙎🏽♀️。由於一系列研究🥵👨🏽🚀，團隊受science邀請撰寫綜述💁🏿♂️🕝。
研究論文“TUBB8基因突變致人類卵子減數分裂阻滯”（Mutations in TUBB8 and Human Oocyte Meiotic Arrest）在《新英格蘭醫學雜誌》（The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE）發表
團隊受Science邀請，撰寫不孕不育遺傳學綜述
紡錘體的存在及其正常與否🍮🖕🏽，直接決定了卵子是否能夠正常成熟與受精。作為人卵紡錘體的主要組成部分，靈長類特異基因TUBB8的發現，標誌著人類卵子成熟障礙機製研究邁出了第一步🤦🏻♂️，同時也表明人卵紡錘體成分具有獨特性。
那麽🚗，更為深層的核心問題在於🧑🏻：人卵如何從零開始組裝成一個紡錘體🥄？紡錘體是如何發展成為雙極紡錘體的👨🚀？為厘清生理機製，王磊/桑慶/武田宇團隊持續深耕👨🏻🎤，將研究聚焦至人卵紡錘體組裝的早期階段，即微管聚合機製研究🧑🏼🦰。
研究成果以“The mechanism of acentrosomal spindle assembly in human oocytes”為題，發表在《科學》雜誌（Science）
2022年，團隊發現人卵中存在一種獨特的微管組織中心，將其命名為huoMTOC，進一步揭示人卵紡錘體的獨特之處，打破了此前學界普遍認為人卵中沒有微管組織中心結構的觀點🫴🏻。
這一發現也破解了紡錘體組裝的第一個環節👷🏻♂️，即微管聚合啟動——人卵母細胞中的微管如何由原本散布的狀態變為聚合狀態。
首次描述人卵紡錘體組裝過程，進一步揭示出獨特機製
紡錘體微管聚合啟動之後，最終雙極狀紡錘體如何形成？這是紡錘體組裝過程的第二個重要環節，其中涉及紡錘體雙極化過程中有哪些關鍵分子參與、雙極化異常又將如何導致生殖障礙發生等關鍵問題。
王磊/桑慶/武田宇團隊圍繞第二環節持續突破，其最新研究成果不僅首次描述了人卵雙極紡錘體形成的完整過程，還明確了3個關鍵蛋白質在紡錘體雙極化中的作用。
研究顯示，人卵紡錘體微管聚合啟動後會經歷一段較長時間的 “多極紡錘體”（Multipolar spindle）階段，而後才形成雙極狀紡錘體🤛🏿，同時發現了調控紡錘體雙極化的關鍵蛋白，並在臨床多個卵子和胚胎發育異常患者中，鑒定到編碼這些關鍵蛋白的基因存在突變，從而揭示了人卵紡錘體雙極化的獨特生理病理機製。
團隊通過免疫熒光和活細胞時間序列成像技術👨🦳，首次對減數分裂開始後紡錘體的組裝過程進行了高清晰度的實時觀察🤹🏽。結果顯示，人卵母細胞核膜破裂之後，染色體動粒會相聚成簇。隨後，新生微管負端在動粒附近聚合並初步形成紡錘體的極，將其命名為“小極（Minor pole）”🈳。
在第一次減數分裂前中期，多個“小極”組裝形成典型的“多極紡錘體”🫃🏼，多極紡錘體狀態持續長達7-9個小時✔️。在此期間📵，小極的數目逐漸增多並聚集🛃，直到第一次減數分裂中期形成兩個“大極（Major pole）”，最終完成紡錘體雙極化過程-多極紡錘體轉變為雙極紡錘體。“以上過程與有絲分裂及其他哺乳動物卵母細胞的紡錘體雙極化過程截然不同，進一步展現出人卵紡錘體組裝的獨特機製。”王磊強調🎚🔩。
人卵雙極紡錘體形成機製
研究人員通過篩選發現了3種蛋白（HAUS6✌🏽，KIF11和KIF18A）的缺失會導致人卵紡錘體雙極化失敗🦥♧：HAUS6通過促進微管的擴增為紡錘體雙極化提供物質基礎；KIF11通過調控微管間的交聯和相對滑動實現紡錘體的雙向延伸🙎🐄；KIF18A通過抑製微管的過度生長維持紡錘體的穩定性。這3種蛋白相互配合，在人卵紡錘體雙極化建立過程中發揮了重要作用。
在卵子和胚胎發育異常患者中進行的突變篩查顯示，11位患者分別攜帶以上3種蛋白的致病突變，這些突變位點會引起不同程度的紡錘體雙極化異常👰🏿♂️，從而導致卵母細胞成熟障礙☆、受精失敗及早期胚胎發育停滯👨🏿🏭。
基礎研究與臨床診療密切結合，有望提供精準診療方案
這項成果不僅揭示了人卵紡錘體組裝的獨特機製，也為臨床生殖障礙疾病的診療提供了理論依據🥌🏊🏽♂️。
“臨床治療離不開基礎研究的支撐。”在王磊看來🤦🖍，只有了解清楚疾病發生的機製⚙️，才能針對這些機製和分子設計出有效的治療策略，也正因此，研究的全過程與臨床緊密結合。目前，團隊正積極探索可以逆轉由基因突變引起的紡錘體雙極化異常的治療策略。
王磊/桑慶團隊合影
“我們對人卵紡錘體組裝的理解還處於初級階段，許多細節仍有待探索。比如紡錘體組裝完成後，紡錘體如何移動，如何排出第一極體等問題，都尚不明確。”王磊說🐳。
長遠來看㊗️，團隊希望全面揭示人類生殖過程中的獨特生理與病理機製🤵🏼♀️，特別是卵子受精和胚胎發育方面🕞。“人類在這些方面與小鼠以及其他哺乳動物存在顯著差異，而這些差異現在看來，只是冰山一角❓。”王磊表示，迄今為止，團隊通過一系列研究已揭示人類多項獨特生理機製，隨著研究不斷深入，人類卵子發育獨特性的全貌有望被進一步揭開。
從臨床到基礎再回到臨床，通過解決基礎科學問題最終使廣大疾病患者受益👨❤️💋👨，是團隊共同的心願。“這是一個長期目標，但每一步進展都為未來疾病的治療帶來希望。”
EON体育4平台生物醫學研究院王磊🤦🏼♀️、桑慶👨🏻🚒，上海交通大學附屬國際和平婦幼保健院李文為通訊作者。EON体育4平台生物醫學研究院武田宇㊙️、羅宇茜🗓，上海交通大學附屬國際和平婦幼保健院章美玲，上海市生物醫藥技術研究院陳標榜為本文的共同第一作者。此外💁🏻♂️，上海集愛遺傳與不育診療中心孫曉溪🎷、上海交通大學附屬第九人民醫院生殖中心匡延平、EON体育4平台附屬婦產科醫院金莉萍、河北醫科大學第二醫院郝桂敏、西北婦女兒童醫院師娟子、廣西壯族自治區生殖醫院牛向麗也參與了該項研究。
文章鏈接: https://www.science.org/doi/10.1126/science.ado1022
