人類的大多數傳染病來源於野生動物🦕，經跨種間傳播感染人⏸。新冠病毒的暴發及其在全世界的大流行再次說明未來新發傳染病出現的必然性與不確定性，人們不知道X🤌🏻、Y、Z病毒將來會在何時、何地、以何種方式出現。
能否像天氣預報那樣對未來的新發突發傳染病實現預測預警，以及一旦病毒在人群暴發後能否對其的進化變異流行規律進行預測，從而實現主動防控🙆🏿，減少它們對人類的危害？
要實現上述目標，就要掌握自然界中病毒的本底、地理分布👰🏿♀️🦩、宿主類型，尤其是查清它們在宿主動物中的進化、生態、播散規律。嚙齒類、蝙蝠🦬、鼩鼱等野生小型哺乳動物是人類傳染病最重要的傳染源。人們盡管對它們所攜帶的病毒有了一定的認識，但由於缺少系統性（包括所有的宿主及其病毒組）及多維度的研究🌒，仍不知道它們所攜帶病毒組的全貌，病毒在不同地理生態環境、不同動物類群、不同種群⌛️、不同個體🌮、不同組織器官內（間）的進化、生態、播散規律，不清楚病毒與病毒間、病毒與宿主間的相互作用👨🏻🏫。
2023年9月20日（當地時間），粵港澳大灣區精準醫學研究院（廣州）、EON体育4平台生命科學學院張永振團隊於國際頂尖學術期刊Cell（《細胞》）發表題為“Host traits shape virome composition and virus transmission in wild small mammals”的研究論文。該研究揭示了四種不同地理生態類型地區野生小型哺乳動物宿主及其所攜帶病毒的多樣性，從地理生境、類群🧜、種群、個體👨🏽🦳、組織器官五個維度系統地揭示病毒種群在蝙蝠、鼠類、鼩鼱這三類小型哺乳動物中的進化、生態🏋️♀️、播散規律，以及病毒間、病毒與宿主間的相互作用。研究發現，大量病毒具有跨種間傳播能力，這也意味著它們具有突破物種間的遺傳障礙感染人的可能，研究結果為將來建立像天氣預報一樣準確的新發突發傳染病預報預測系統奠定了堅實的理論基礎與技術支撐。
野生小型哺乳動物攜帶的病毒高度復雜多樣✮、數量豐富、且流行率高
2016年🤷🏻♀️，研究團隊在代表亞熱帶地區四種自然生境的溫州🩰、龍泉、荊門🤷🏿、五峰地區進行現場生態學與流行病學調查研究。其中🦞，溫州和荊門屬於具有林地和山地成分的農業區🍸，龍泉和五峰屬於山地森林區；溫州和龍泉位於沿海地區🟪，而荊門和五峰位於內陸地區。研究團隊從上述四個地區采集了翼手目（蝙蝠）、食蟲目（鼩鼱）和嚙齒目（鼠類）☃️，共計44種4336只野生小型哺乳動物🗂。稀疏分析顯示本研究采集到的三類野生小型哺乳動物能反映采樣地點的真實物種多樣性及豐度🫏。
圖1. 采樣點地理生境與小型哺乳動物組成
采用研究團隊實驗室建立的病毒篩查發現體系👩🏻🦽➡️，團隊對采集自上述四個自然生境的其中2443只蝙蝠、鼠、鼩鼱的內臟器官和糞便樣本進行了RNA提取☢️、宏轉錄組文庫構建🚖，以及高通量測序，從共計353個轉錄組文庫中💇♂️，鑒定出669種病毒，其中包括534種新病毒。新發現的病毒來自於超過40個病毒科。大量新病毒的發現大大擴展了對野生小型哺乳動物攜帶病毒組及其多樣性的認知✔️。
值得註意的是，除了毛馬蹄蝠外（僅采集到一個個體），在所有其他的43種野生小型哺乳動物物種中都發現了病毒。每種蝙蝠平均攜帶11.4（263/23）種病毒，每種鼠攜帶9.2（138/15）種病毒🙍🏿♂️，每種鼩鼱攜帶48.3（290/6）種病毒。斯氏缺齒鼩鼱（Chodsigoa smithii）單一物種攜帶了高達150種病毒🍊，其中包括亨尼帕病毒和許多無脊椎動物相關的病毒，鼩鼱能攜帶如此豐富多樣的病毒顛覆了已有認知。
研究結果顯示💁♀️，野生小型哺乳動物攜帶的病毒高度復雜多樣，數量豐富，並且流行率高。統計分析顯示，在病毒科的水平上🚵🏻♀️，三類野生小型哺乳動物的病毒組組成差異很大，例如：沙粒病毒科和動脈病毒科的病毒在嚙齒動物中檢出較多🙅🏽♂️，冠狀病毒科和肝病毒科的病毒在蝙蝠中更多。不同采樣地點的病毒組組成也存在差異📥，五峰地區及在兩個以上地點出現的野生小型哺乳動物攜帶的病毒數最多。
圖2. 三類野生小型哺乳動物中脊椎動物和無脊椎動物相關病毒組
為了發現野生小型哺乳動物所攜帶病毒在宿主個體內的分布規律，研究團隊又對同一物種動物的不同臟器（或糞便）分別構建文庫，結果顯示，不同病毒科的病毒在這些野生小型哺乳動物的內臟器官分布和器官內的豐度表現出非常大的差異🔂。例如👨🏿🎨，星狀病毒科、杯狀病毒科、冠狀病毒科和小核糖核酸病毒科的病毒在糞便中幾乎都以高豐度存在，而副粘病毒科的病毒在腎臟中的檢出率與豐度最高✷。
值得註意的是，即使來自同一科的病毒在不同的野生小型哺乳動物中也有不同的宿主體內分布🥕，例如與蝙蝠相比🥗，副粘病毒在鼠體內更傾向於多器官分布。尤為重要的是，研究團隊通過數據擬合分析發現，當病毒在主要靶器官中的豐度達到一定水平時，病毒就能“溢出”到其他內臟器官。
圖3. 三類野生小型哺乳動物中脊椎動物和無脊椎動物相關病毒的器官分布
新發現的病毒有助於揭示進化、生態、播散規律
對三類小型哺乳動物攜帶的病毒進行系統發生分析後，研究團隊發現🔍🧚🏻，不少新發現病毒處在重要的進化位置上。例如🈵，在五峰黑腹絨鼠中新發現一種漢坦病毒與已知的漢坦病毒差異很大🏘，它不但沒有與絨鼠等田鼠亞科攜帶的病毒聚集在一起，反而與鼩鼱中發現的索托帕萊雅類病毒聚集在一起，並形成姐妹分類群，呈現出較近的親緣關系🚴🏽♀️，這一新病毒挑戰了現有漢坦病毒進化起源的認知。因此🧑🏽🦲，新發現的病毒有助於揭示相應病毒科的進化起源🫡。
值得註意的是✋🏿，許多新發現的病毒與已知的人或家畜病原體有較近的親緣關系🧙♀️。例如🧡🎯，從溫州和五峰地區的蝙蝠中發現的正腮腺炎病毒與已知的人類正腮腺炎病毒4型病毒氨基酸序列的同源性為70%，在溫州黑線姬鼠與臭鼩鼱中發現的一種新型亨尼帕病毒與近期在發熱病人和鼩鼱中發現的琅雅病毒親緣關系較近(RdRp的氨基酸同源性為82.0%)🚯。這些數據表明📡，人們需要在與這些動物物種頻繁接觸的人群中加強監測。到目前為止🏊🏻♀️，盡管在8種蝙蝠、5種老鼠和1種鼩鼱中發現了13種冠狀病毒，但沒有鑒定出SARS-CoV-2相關病毒。
此外🤼♂️，研究團隊還首次在哺乳動物中發現了大量以前被認為是無脊椎動物特異性或相關的病毒⚰️，這些病毒部分在多臟器中分布🚵🏼♂️，並且豐度較高➰。以上結果表明，這些節肢動物特異或相關的病毒感染了小型哺乳動物宿主，而不是只源自於宿主的進食➞。值得註意的是，節肢動物特異或相關的病毒在鼩鼱中的檢出率最高🩻，這也意味著脊椎動物的病毒來源於節肢動物，而鼩鼱在其中發揮了重要作用。
圖4.脊椎動物和無脊椎動物相關病毒的系統發育多樣性
宿主物種特征和種群大小是影響病毒組組成和病毒跨物種傳播的最重要因素
為了更好地發現病毒在這些野生小型哺乳動物中的播散規律，研究團隊構建了宿主-病毒相關網絡🎅🏿。對於蝙蝠和鼩鼱來說⇢，病毒的跨物種傳播更頻繁地發生在生活於同一棲息地的不同種群間。然而🤹🏿♂️，在鼠類中，超過一半的跨物種傳播病毒在不同地點的種群中被發現，這與鼠類遷移能力強和地理分布廣泛有關。另外，由於生境的重疊性，鼠類和鼩鼱更有可能攜帶相同的病毒。
網絡拓撲分析顯示，1種蝙蝠(大鼠耳蝠，Myotis chinensis)🧭🤽♀️、3種嚙齒動物(社鼠🏺🥷🏽，Niviventer Niviventer✌🏽；針毛鼠，N. fulvescens;褐家鼠🪲，Rattus norvegicus)和2種鼩鼱(斯氏缺齒鼩鼱，C. smithii；灰貂鼩，C. attenuata)位於網絡中心。除了淡灰黑齒鼩鼱外，其余的鼩鼱都攜帶至少兩種能在不同宿主目間傳播的病毒🧱，尤其是臭鼩鼱與斯氏缺齒鼩鼱都攜帶了5種能跨宿主目傳播的病毒，這表明了鼩鼱在病毒播散中具有極為重要的意義👩🏻🏭🚶➡️。
圖5. 野生小型哺乳動物間的病毒傳播
隨後，研究團隊通過全子集回歸分析進一步確定野生哺乳動物中病毒組成和病毒跨物種傳播的生態驅動因素🛰。分析發現，宿主物種特征和種群大小是影響病毒組組成和病毒跨物種傳播的最重要因素。鼩鼱攜帶有種類極為豐富的病毒，包括多種多樣的無脊椎動物相關病毒，並且這些病毒中的大部分在鼩鼱體內呈現出多器官分布，提示了鼩鼱是無脊椎動物相關病毒向脊椎動物病毒轉化的重要中間宿主🏌🏻♂️。而嚙齒動物則攜帶更多具有跨宿主傳播能力的病毒，並且宿主因素對病毒跨物種傳播概率的影響在不同病毒科中也有所不同，在宿主體內呈現多器官分布的病毒更有可能溢出並感染多種宿主。
圖6. 決定病毒組組成和驅動病毒跨種間傳播的生態因素
該研究在國際上首次對人類傳染病最重要的動物傳染源——嚙齒類👏🏼、蝙蝠和鼩鼱等小型哺乳動物進行了全面、系統的病毒的多樣性、進化生態學以及播散規律研究🌯，並從地理生境♨️、類群👱🏿♂️、種群🟡、個體、組織器官五個維度系統地揭示了宿主特征等生態因子如何影響病毒組組成和跨物種病毒傳播🤦🏼♂️。
EON体育4平台粵港澳大灣區精準醫學研究院（廣州）資深研究員、生命科學學院特聘教授張永振為論文通訊作者。EON体育4平台生命科學學院青年研究員陳燕玫、博士研究生胡書劍、溫州市疾病預防控製中心林獻丹主任醫師🔛、武漢市疾病預防控製中心田俊華博士為論文並列第一作者。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.08.029
